Ex-Federal Agent Machete (Danny Trejo) trauert um seine geliebte, im Drogenkrieg ermordete Sartana, als ihn der Präsident der Vereinigten Staaten (Charlie Sheen) für eine scheinbar übermenschliche Mission anheuert: Machete soll den verrückten Kartellboss Mendez the Madman (Demiàn Bichir) ausschalten, der droht, die Vereinigten Staaten mit einer Nuklearrakete zu zerstören. Der einzige Mann jedoch, der die Rakete entschärfen kann, ist der steinreiche, exzentrische Waffendealer Luther Voz (Mel Gibson), der ganz eigene Pläne für einen weltweiten Krieg mit Hilfe von Weltraumraketen hegt. Doch beide haben sich mit dem falschen Mexikaner angelegt. Auf seiner wilden Jagd durch Mexiko verführt Machete nicht nur die heißesten Frauen, sondern schießt und säbelt sich durch unzählige Gegner, um die globale Anarchie zu stoppen